顺应潮流：仅血浆ctDNA-MRD检查的应用前景！

"酪氨酸被纳入MRD探测的潜力是确实的，愿意这些的发展将继续减少这一代MRD探测的可靠性。"

胃癌的MRD探测是一种灵敏且特异的用于监控胃癌病患血清里面源性遗传物质（如ctDNA）相对数量的方式。在这种状态下，病患没有肉眼可见的溃疡，但确实普遍存在不常规医学时影像方式无法探测到但终究但会随之而来胃癌入院的比较大溃疡。

MRD，不常叫做比较大移借助于溃疡（Minimal Residual Disease）。用于“Minimal” （比较大）这个用法，是因为它在古文献和医学时课题专家里面更为不会用。不过，“Minimal”这个用法有可能兼具“误导性”，因为低广泛应用水平的肿瘤在病症和化疗决策方面也有可能兼具重要意义。“Measurable”（可精确测量）一用法可更为恰当地刻画移借助于在病人体内的骨髓的普遍存在。NCCN指南同时用于了“Minimal Residual Disease”（比较大移借助于溃疡）和“Measurable Residual Disease”（可精确测量移借助于溃疡）两个用法。

此外，可行性研究成果表明在分子广泛应用水平上探测多种胃癌类型的ctDNA同样兼具医学时效用，古文献和医学时课题专家有时也但会用于“Molecular Residual Disease”（分子移借助于溃疡）一用法。

近年来，国内外在实体里面基于ctDNA的MRD审计（ctDNA-MRD）的医学时数据集和证用法更为多，开启了实体刺毛MRD探测的雨后春笋。实体刺毛ctDNA-MRD探测的广泛应用流派主要有两大类：

1）Tumor-informed assays（知情分析方式）

对原发组织起来完成测序以检验病患的特异基因基因等位基因图谱，然后设计双链定制panel或用于通常panel完成个性化的ctDNA探测分析方式。

2）Tumor-uninformed assays（置之不理分析方式）

也可以叫做Tumor-agnostic assays或Tumor-naïve assays，即无需原发组织起来，至少依赖于举例来说预先选定双链/探针设计的与胃癌类型涉及的通常panel完成ctDNA探测分析方式，往不常探测ctDNA等位基因的同时，都是以ctDNA酪氨酸或片段组学时等多组学时方式。弥补了组织起来样本极低或监控亚基极低或TAT过长等问题。

Tumor-informed assays的广泛应用策略更为符合大众的层面，在确保高特异性的前提下，可通过监控多亚基的sample-level（样本广泛应用水平）进一步减少其清晰度，广泛应用门槛比较大不是特别高。Tumor-uninformed assays的广泛应用策略更为类似于早筛，通过减少site-level（亚基广泛应用水平）探测清晰度并都是以ctDNA酪氨酸或片段组学时并紧密拢合建模算法进一步减少其清晰度和特异性，广泛应用门槛比较大较高。

2021年4同年29日，《Clinical Cancer Research》该网站发表了“至少用于肝脏ctDNA探测拢直肠癌病患比较大移借助于溃疡（MRD）”的社论，首次公开了Guardant Reveal的研究成果数据集：MRD探测清晰度达到91%，特异性达100%，这些发现支持了至少肝脏ctDNA-MRD探测（Tumor-uninformed assays）的潜在医学时广泛应用。

2021年8同年13日，《Clinical Cancer Research》该网站发表了“顺应潮流：至少肝脏ctDNA-MRD探测的广泛应用前景”的社论，在这里研究成果者们讨论审计了至少肝脏ctDNA探测MRD的能力，以及将酪氨酸建构到ctDNA探测的潜在优点。2

Parikh及其室友1 和Taieb及其室友3 讨论了至少肝脏ctDNA-MRD探测在拢直肠癌（CRC）病患里面的潜在医学时广泛应用。

▲ ctDNA酪氨酸和等位基因在两项研究成果里面的广泛应用比较（Parikh和Taieb）

拢直肠癌（CRC）的化疗仍然面临着一个挑战，即相当多的CRC病患因早期哮喘入院而过早失踪。尽管医学时引入了不常规的不常规化疗，但高安全性IIIC期CRC病患的5年死亡率也至少有53%，究其原因是没有发现基本方法上未探测到的比较大移借助于溃疡（MRD）。4

现在，仍有鉴于此恰当明确哪些病患术后普遍存在MRD，以试图聘请减缓或增大不常规化疗，并增大救活的有某种程度，同时最大限度地减缓不必要化疗的涉及毒性。

在过去的几年里，我们对ctDNA在CRC诊断和病症里面的广泛应用有了广泛的了解。现在，基于ctDNA的MRD审计自始广泛广泛应用课题胃癌的化疗里面。

ctDNA是由DNA的电影段组成（大约130-150bp），由骨髓通过凋亡、坏死或排泄获释到循环系统里面。 ctDNA的半衰期较短致使其带入敏感的数据处理负荷标志物，它的普遍存在有可能凸显了基本方法上看不见的微转移。

在救活性化疗拢束后，ctDNA里面显现借助于的体细胞等位基因对随后的基本方法入院兼具较高的感染性数据分析价值，特别是当这些等位基因与切除术的组织起来里面的等位基因正因如此时。探测这种ctDNA定义的MRD可以在I-III期CRC里面提前基本方法数同年数据分析入院，从而为举例来说终究但会入院的CRC病患提供者一个审计新疗法的窗口。然而，这些ctDNA基础等位基因定义的MRD探测方式的清晰度仍然是有限的，有鉴于此改进其探测可靠性。

ctDNA的酪氨酸探测优于ctDNA的基础等位基因探测。ctDNA的酪氨酸异往不常CRC里面非不常不常见，并被普遍认为大多数癌变的早期之前。这种酪氨酸，基本定义为DNA里面胞嘧啶的C5一段距离添加甲基自由基，调节附近基因的表达，有数经典的抑癌基因失活。与基础等位基因来得，CRC里面普遍存在更为多的酪氨酸异不常区域，为减少MRD探测的清晰度提供者了机但会。SEPT9，就是第一个运用血清探测单基因酪氨酸异不常完成筛查和早期探测CRC的方式。尽管ctDNA酪氨酸有这些优点，但这些相同的特点也所需谨慎，以持续保持探测分析方式的特异性，并尽量减缓实为感染性的有某种程度。

在这种时代背景下，Parikh和Taieb的更为进一步最新研究成果拢果为我们对ctDNA可靠性的理解提供者了有益的补充，即无需原发组织起来，至少通过血清ctDNA酪氨酸或联合ctDNA等位基因即可完成恰当的MRD审计。与其他所需对原发组织起来完成测序以聘请后续ctDNA分析方式的探测完全相同，更为进一步研究成果探讨了Tumor-uninformed assays的有效性，它有几个竞争者，有数快速的TAT，减少初始成本，对组织起来极低或不可视的病患完成监控。

Parikh等人提供者了一种ctDNA酪氨酸紧密拢合ctDNA基础等位基因的通常panel完成MRD的分析方式审计（NGS方式），与其他商业上可视的MRD探测方式来得，这种方式不所需切除术的组织起来以及定制化。在终究化疗后用于时，这种至少肝脏ctDNA-MRD探测对入院兼具医学时意义的特异性（100%）和清晰度（55.6%），通过建构基因表达基因形态和纵向监控分析方式，其清晰度可进一步减少至91%。1 该方式被用于自始试图完成的前瞻性研究成果，有数聘请IIA期拢肠癌化疗决策的NRG合作组研究成果（NCT04068103）。虽然还所需额外的数据集集来验证这些发现，但这些拢果断言了基于ctDNA的MRD探测在置之不理的情况可做的探测可靠性形态。

Taieb等人的研究成果运用了一对在此之后被断言是CRC切除术后病症涉及的酪氨酸基因上标物WIF1和NPY（ddPCR方式），并将它们广泛应用课题PRODIGE-GERCOR IDEA-France试验性，将III期CRC病患随机可分3个同年 vs 6个同年的不常规化疗。在对加入III期试验性的III期CRC病患完成的首次ctDNA-MRD审计里面，有13.8%的病患术后为ctDNA-MRD感染性，并被确认为独立的病症标志物。3 同时，研究成果者也指借助于，与其他引入NGS方式的ctDNA-MRD研究成果来得，本研究成果里面ctDNA的感染性率高。清晰度和PPV同样低于NGS探测拢果，ctDNA-MRD感染性和阴性的5年DFS分别为65%和73%，尽管不常规化疗的和不平庸的前分析方式样本处理有可能但会对这些拢果产生制约。该方式值得注意的是其相对简单，非不常低的成本和潜在的再现性，不所需商业探测里面所见的申请专利探测方式。自始试图完成的前瞻性研究成果将进一步审计至少肝脏ctDNA探测是否能够恰当审计MRD，以便对CRC病患完成安全性分层，并聘请不常规化疗决策。

无论引入何种方式，至少用肝脏ctDNA-MRD探测来聘请CRC病患的化疗决定，所需可靠且恰当的探测方式。需进一步减少至少肝脏ctDNA-MRD探测的清晰度来明确哪些病患可以从化疗降级里面受惠，以避免不恰当地必需高危病患做高强度的化疗。Parikh及其室友的研究成果拢果表明，建构基因和基因表达基因以及纵向肝脏监控，可相当大减少至少肝脏ctDNA-MRD的清晰度。来得，ctDNA-MRD探测的高特异性对于ctDNA作为一个基本的有机体标志物来明确化疗升级是至关重要的。由于特异性极低，实为感染性的ctDNA-MRD有可能但会使病患做不必要的强化化疗。Parikh及其室友的研究成果拢果断言，除基础等位基因外，还可以通过紧密拢合基因表达基因酪氨酸形态的分析方式来持续保持特异性。Taieb等人的分析方式方式的竞争者在于减少了医学时形态的清晰度和病症，但是，自始如研究成果者承认的那样，除此以外的两个基因酪氨酸上标有可能无法提供者与紧密拢合基础等位基因方式的可靠性形态。重要的是，这项工作也强调了不常规化分析方式前条件的必要性，因为各种抽取方式可以在很大程度上制约ctDNA的得率和基本性。在未来的研究成果里面，这些分析方式前的考虑到将变得更为重要。

酪氨酸被纳入MRD探测的潜力是确实的，愿意这些的发展将继续减少这一代MRD探测的可靠性。总之，至少肝脏ctDNA-MRD的探测提供者了一个截然完全相同的机但会，用于一种无创方式来探索化疗方案，并这样一来造成危害高危病患的微转移性溃疡。这些研究成果拢果无论如何为未来ctDNA-MRD聘请的前瞻性医学时试验性铺平了道路。

MRD，仍然是一个快速发展的课题，我们预计近两年有可能但会显现借助于重新证用法，要么推断借助于MRD探测的医学时效用的值得注意，要么推断借助于MRD探测的其他竞争者和新可作。

参考资料：

1.Parikh Aparna R,Van Seventer Emily E,Siregna Giulia et al. Minimal Residual Disease Detection using a Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assay in Colorectal Cancer Patients.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

2.Bent A, Kopetz S. Going with the Flow: The Promise of Plasma-Only Circulating Tumor DNA Assays. Clin Cancer Res. 2021 Oct 15;27(20):5449-5451.

3.Taieb Julien,Taly Valerie,Henriques Julie et al. Prognostic value and relation with adjuvant treatment duration of ctDNA in stage III colon cancer: a post-hoc ysis of the PRODIGE-GERCOR IDEA-France trial.[J] .Clin Cancer Res, 2021, undefined: undefined.

4.Benson Al B,Venook Alan P,Cederquist Lynette et al. Colon Cancer, Version 1.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[J] .J Natl Compr Canc Netw, 2017, 15: 370-398.